从历史上看，人们对于EV71等引起的手足口病不了解，往往成为这种非恶性传染病危害人类的原因。
在美国首次发现EV71后，澳大利亚和瑞典也相继出现EV71流行。20世纪70年代中期，保加利亚、匈牙利相继出现EV71流行，仅保加利亚就超过750例发病，149人致瘫，44人死亡。其他国家如意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚、巴西、加拿大、德国也经常发生由EV71引起的手足口病。
亚洲的日本是手足口病发病较多的国家，历史上有过多次大规模流行。1973年和1978年的两次流行手足口病均由EV71引起，1997年至2000年，EV71在日本曾经再度活跃。
经过长期跟踪研究，科学家发现EV71中的A型病毒多在美国加利福尼亚州传播，而B型和C型在远东地区甚至世界范围内广泛传播。也就是说，EV71不是某一国的“专利”，它有着“全球化”的特点。现今除南极洲外，其他大洲均有过EV71流行的报道。
20世纪90年代后期，EV71在亚洲的肆虐区域不断扩大。1997年马来西亚发生了主要由EV71引起的手足口病流行，数月内就有29位病人死亡，其中多为不到2岁的儿童。
1998年3月至12月，EV71在我国台湾地区大规模流行，官方报告发现手足口病患者近13万例，而民间有估计称实际患儿数字可能超过100万。在当时的405个重症病例中，近20%的患儿死亡，5岁以下的重症患儿全部死亡。
疫后的分析表明，对这种疾病的不了解耽误了治疗，是患儿的主要死因。死亡儿童多是在高烧2至4日后才被送入医院，一般入院不足24小时就告不治。解剖尸体发现，EV71病毒已经侵入患儿的大脑。
我国香港地区1987年发生过EV71流行，2001年出现了首个死亡病例。在内地，第一个手足口病例发生于1981年的上海，1995年武汉病毒研究所在内地首次分离出EV71病毒。虽然手足口病在内地登陆已经近30年，但是国人对于手足口病的了解却依然是空白，与台湾当年的情况类似。为数不少的人甚至把手足口病与口蹄疫混为一谈。
手足口病与口蹄疫之所以被混淆，主要在于患病部位具有相似之处，均发生在口腔、手指和足趾端。但二者绝非一码事。口蹄疫的病原体为口蹄疫病毒，属于人畜共患病原体，一般只有先出现兽疫，才有可能使人患病。手足口病则是由肠道病毒感染所致，它的传播途径是接触病人，通过日常生活用品、食具、玩具的污染经口感染，也可通过呼吸道传播。病毒对人类最大的威胁，来自于恶性变异。但世卫组织驻华代表韩卓升在北京举行的记者会上指出，中国大陆目前所有手足口病病例中发现的病毒都是同一种亚型，因此没有证据表明病毒已经演变成致死性更强的类型，或者说它可能有不同的来源。
